梵蒂冈城国的前身是教宗国。教宗国位于亚平宁半岛，在意大利独立战争中几乎被消灭，仅余罗马城。普法战争时期，保护教宗国的法国驻军撤离，意大利军队趁机攻进罗马城。教宗则进入梵蒂冈城堡，拒绝承认意大利的统治，并自称“梵蒂冈之囚”。
在经过长达59年的对峙后，1929年，意大利王国和教宗一方终于就罗马问题签署了《拉特兰条约》。条约内容主要为教宗承认罗马为意大利首都，意大利承认梵蒂冈城国的地位，教宗在意大利国内拥有的地产（主要为教堂）享有治外法权和豁免权，意大利境内的主教必须报意大利政府批准，并必须效忠意大利。
目前全球有183个国家（包括中华民国）还有欧盟和马耳他骑士团同梵蒂冈城国有正式的外交关系。而其他未建交国家多半也和梵蒂冈有各种各样的接触与联系，目前同梵蒂冈完全没有外交关系的，一个是中国大陆，一个是朝鲜。
2018年，梵蒂冈的官方新闻宣布梵蒂冈城国和大陆达成了一份关于任命主教的临时性协议。2020年的时候，双方决定将临时协议再延长两年。然而目前梵蒂冈城国尚未有和中华民国断交转而和大陆建交的外交动向，所以可以判断临时协议目前来看仍旧只是一份临时协议，并不会对两国关系造成太大影响。
注：虽然说是梵蒂冈城国，梵蒂冈城国也是国际认可的政权。但外交的时候用的是圣座这个主权实体的身份。